加替沙星 Gatifloxacin

編號(hào)系統(tǒng)

CAS號(hào)：112811-59-3

MDL號(hào)：暫無

EINECS號(hào)：暫無

RTECS號(hào)：暫無

BRN號(hào)：暫無

PubChem號(hào)：暫無

物性數(shù)據(jù)

1.      性狀：類白色或淺黃色結(jié)晶性粉末

2.      密度（g/mL,25℃）：未確定

3.      相對(duì)蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.      熔點(diǎn)（oC）：162

5.      沸點(diǎn)（oC,常壓）：未確定

6.      沸點(diǎn)（oC，8mmHg）：未確定

7.      折射率(n20/D)：未確定

8.      閃點(diǎn)（oC）：未確定

9.      比旋光度（o）：未確定

10.   自燃點(diǎn)或引燃溫度（oC）：未確定

11.   蒸氣壓（mmHg,20oC）：未確定

12.   飽和蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

13.   燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.   臨界溫度（oC）：未確定

15.   臨界壓力（KPa）：未確定

16.   油水（辛醇/水）分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值：未確定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.   溶解性：溶于水

毒理學(xué)數(shù)據(jù)

暫無

生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)

暫無

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

1、摩爾折射率：94.64

2、摩爾體積（cm³/mol）：270.7

3、等張比容（90.2K）：746.4

4、表面張力（dyne/cm）：57.7

5、介電常數(shù)：無可用的

6、極化率（10^-24cm³）：37.51

7、單一同位素質(zhì)量：375.159434 Da

8、標(biāo)稱質(zhì)量：375 Da

9、平均質(zhì)量：375.3941 Da

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數(shù)量:2

3.氫鍵受體數(shù)量:8

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:4

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:無

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積82.1

7.重原子數(shù)量:27

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:653

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:1

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:1

性質(zhì)與穩(wěn)定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

推薦文獻(xiàn)[5,6]的合成路線和方法.

(1).3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸的制備

依據(jù)文獻(xiàn)[14]將1,2,3,4-四氟苯50g進(jìn)行溴化和甲氧基化,得1-溴代-3-甲氧基-2,4,5-三氟苯22.2g,為無色油狀物.

在一密封管中裝入上述油狀物22g(0.09mol)、氰化亞銅10gN-甲基-2-吡咯烷37ml,振搖混合好,在140~150 oC下加熱反應(yīng)4.5h.冷卻,將氯化鐵溶液(60ml水中含有六水合氯化鐵44g)和濃鹽酸(1ml)加到反應(yīng)混合物中,再傾入反應(yīng)瓶中,然后在50~60 oC攪拌反應(yīng)20min,冷卻至室溫,用乙醚提取,有機(jī)層用稀鹽酸洗滌,再用水和飽和鹽水洗滌,用無水Na2SO4干燥,過濾,濾液濃縮回收溶劑,剩余物減壓蒸餾,收集94 oC/1.666kPa餾分,得3-甲氧基-2,4,5-三氟苯基氰14.25g,收率84.7%,為無色油狀物.

在反應(yīng)瓶中加入上述油狀物14.2g(0.07mol)、濃H2SO4  8.5ml和水40ml,將混合物加熱至110 oC,在110 oC攪拌反應(yīng)1h.冷卻,反應(yīng)混合物傾倒入冰水50ml中,過濾,濾餅用水洗,抽干,濾餅用二氯甲烷/正己烷重結(jié)晶,得3-甲氧基2,4,5-三氟苯甲酰胺11.59g,收率74.7%,mp130~133 oC ,為白色針狀結(jié)晶.

在反應(yīng)瓶中加入上述產(chǎn)物白色針狀結(jié)晶11.59g(0.0565mol)和9mol/L硫酸150ml,攪拌加熱至100 oC ,保溫?cái)嚢璺磻?yīng)3.5h.冷卻,加入水400ml,出結(jié)晶,過濾,濾餅用正己烷重結(jié)晶,得3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸 無色針狀結(jié)晶9.31g,收率80%,mp98~101 oC

(2).3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯的制備

在反應(yīng)瓶中加入3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸9.4g(45.63mmol)和亞硫酰氯50ml(688.41mmol),攪拌下加熱至回流,攪拌回流反應(yīng)3h.減壓濃縮蒸除過量的亞硫酰氯,剩余物進(jìn)行真空蒸餾,收集108~112 oC /2.666kPa餾分,得黃色油狀物3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰氯 8.86g,收率86.5%.

(3)3-甲氧基-2,4-5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯的制備

在反應(yīng)瓶中加入乙氧基鎂5.9g(51.75mmol),然后滴加丙二酸二乙酯[7g(43.75mmol)]的無水甲苯(10ml)溶液,滴畢,將混合物攪拌加熱至50~60 oC ,在該溫度攪拌反應(yīng)2h.冷卻至-10 oC .攪拌滴加酰基氯[8.86g(39.46mmol)]的無水甲苯(10ml)溶液,于15min內(nèi)滴加完.合物于-5~0 oC 下攪拌反應(yīng)1h.將含濃H2SO4 8ml的冰水30ml加到反應(yīng)混合物中,分取有機(jī)層.有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液濃縮,得3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基丙二酸二乙酯13.64g,該產(chǎn)物呈棕色油狀物,收率99.3%.

在反應(yīng)瓶中加入上述油狀物13.55g(38.94mmol)、水20ml和對(duì)甲苯磺酸14mg(催化量),攪拌加熱至回流,攪拌回流反應(yīng)9h.冷卻至室溫,反應(yīng)混合物用二氯甲烷提取,有機(jī)層用7%NaHCO3水溶液洗滌,再用飽和食鹽水洗滌,無水

Na2SO4干燥,過濾,濾液濃縮,得3-甲氧基-2,4-5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯10.29g,收率95.7%.

(4). 2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-環(huán)丙基-氨基丙烯酸乙酯的制備

在反應(yīng)瓶中加入上步產(chǎn)物苯甲酰基乙酸酯 9.79g(35.47mmol),攪拌,加入乙酸酐9.6g(94.12mmol)和原甲酸三乙酯8.4g(56.68mmol),攪拌加熱至回流,攪拌回流反應(yīng)3h.再加入乙酸酐3.2g(31.37mmol)和原甲酸三乙酯8.8g (59.38mmol),將混合物再攪拌回流8h.反應(yīng)液濃縮蒸除溶劑,得剩余物為棕色油狀物,該產(chǎn)物為2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯9.73g,收率82.6%,不需進(jìn)一步純化,直接用于下步反應(yīng).

在反應(yīng)瓶中加入上述制備的棕色油狀物(丙烯酸酯化合物)9.73g(29.31 mmol)、乙醇20ml,攪拌溶解,在冷卻下攪拌滴加環(huán)丙基胺2.0g(35.08mmol),滴畢,在室溫下攪拌反應(yīng)2h.反應(yīng)混合物濃縮,剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化[洗脫劑為正己烷/乙酸乙酯(5:1)],得淡黃色白晶體 7.52g,收率71.6%,mp56~58 oC .

(5). 1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的制備

在反應(yīng)瓶中加入上步產(chǎn)物(氨基丙烯酸酯) 6.68g(19.48mmol)、氟化鈉1.31個(gè)（31.19mmol）和無水二甲基甲酰胺(DMF)26ml,攪拌加熱至回流,回流反應(yīng)5h.冷至室溫,將反應(yīng)混合物傾入冰水100ml中,過濾析出的沉淀,濾餅用水洗,抽干,濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶,得1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯 4.53g,收率72%,mp178~180 oC ,呈無色針狀結(jié)晶.

(6).1-環(huán)丙基-6-7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的制備

在反應(yīng)瓶中加入上步產(chǎn)物1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯4.5g(13.93mmol)、乙酸30麻辣、濃H2SO4 4ml和水22ml,攪拌升溫至回流,攪拌回流反應(yīng)1h.冷卻至室溫,加入冰水100ml,過濾收集沉淀,濾餅用水洗滌,抽干,干燥,得1-環(huán)丙基-6-7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 4g,收率97.3%,為無色結(jié)晶性粉末,mp185~186 oC

(7).1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(加替沙星)的合成

在反應(yīng)瓶中加入上步產(chǎn)物1-環(huán)丙基-6-7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 200mg(0.678mmol)、2-甲基哌嗪140mg(1.40mmol)和無水DMSO 3mg,攪拌混合,在油浴上加熱(70~95 oC)攪拌反應(yīng)2h.將反應(yīng)混合物濃縮,剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化[洗脫劑為氯仿/甲醇/濃氨水(20:6:1)],洗下液經(jīng)濃縮,剩余物(溶劑脫凈)用甲醇重結(jié)晶,得純品3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酸 50mg,收率19.65%,該品為白色粉狀晶體,mp162 oC

用途

為第三代氟喹諾酮抗菌藥，是氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左旋氧氟沙星的更新替代產(chǎn)品。

本品為第四代新的含氟喹諾酮抗菌藥,作用機(jī)制與其他喹諾酮類藥物相同,不但抗菌譜較第三代環(huán)丙沙星、氧氟沙星寬,且活性更強(qiáng)#不僅對(duì)G+和G-需氧菌有高度活性,對(duì)厭氧菌也有強(qiáng)的抗菌活性,與司帕沙星、甲硝唑相當(dāng).臨床用于外科、皮膚科、耳鼻喉科、婦產(chǎn)科、眼科、牙科及口腔科對(duì)G+菌、G-菌及厭氧菌感染的治療,系外科領(lǐng)域感染疾患治療的有用藥物$臨床研究表明:本品對(duì)急性支氣管炎治療有效率為95.8%,對(duì)肺炎90.3%,慢性支氣管炎91.0%,支氣管擴(kuò)張(感染時(shí))97.4%,慢性呼吸道疾病2次感染有效率為94.6%.

安全信息

危險(xiǎn)運(yùn)輸編碼：暫無

危險(xiǎn)品標(biāo)志：暫無

安全標(biāo)識(shí)：暫無

危險(xiǎn)標(biāo)識(shí)：暫無

文獻(xiàn)

[1] Merck Index.13 th:4388 [2] 羅明生主編。現(xiàn)代臨床藥物大典。成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2001：109. [3]Nito H.10th Mediterranean Congr Chemother,1996.327. [4]杜煜等。國(guó)外醫(yī)藥—抗生素分冊(cè)，2001，22：34 [5]CN，84700580.1987 [6] EP,230295.1987 [7] US,4980470.1990. [8]CN，1059527.1992 [9]EP，464823.1992 [10] US，5880283.1999. [11] Sanchez J P,et al.J Med Chem,1995,38:4478 [12]劉九雨等。中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32：433-435 [13]周偉澄主編。高等藥物化學(xué)選論。北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006：80，83，88 [14] Tetrahedron,1966,22:2541

備注

暫無

表征圖譜