非那雄胺 Finasteride

編號系統

CAS號：98319-26-7

MDL號：MFCD00869737

EINECS號：暫無

RTECS號：CL5245000

BRN號：暫無

PubChem號：24724479

物性數據

1.      性狀：白色或類白色結晶性固體

2.      密度（g/mL,25℃）：未確定

3.      相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.      熔點（oC）：257

5.      沸點（oC,常壓）：未確定

6.      沸點（oC，15mmHg）：未確定

7.      折射率(n20/D)：未確定

8.      閃點（oC）：未確定

9.      比旋光度（o）：未確定

10.   自燃點或引燃溫度（oC）：未確定

11.   蒸氣壓（mmHg,20oC）：未確定

12.   飽和蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

13.   燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.   臨界溫度（oC）：未確定

15.   臨界壓力（KPa）：未確定

16.   油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定

17.   爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.   爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.   溶解性：不溶于水

毒理學數據

                  交配前12周的雄性大鼠經口TDLo：6720 mg/kgSEX/DURATION；交配前12周的雄性大鼠經口TDLo：3360 mg/kgSEX/DURATION； 受孕20-100天的猴子經口TDLo：162 mg/kgSEX/DURATION；   

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、   摩爾折射率：106.90

2、   摩爾體積（cm³/mol）：349.5

3、   等張比容（90.2K）：866.5

4、   表面張力（dyne/cm）：37.7

5、   極化率（10^-24cm³）：42.38

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數量:2

3.氫鍵受體數量:2

4.可旋轉化學鍵數量:2

5.互變異構體數量:4

6.拓撲分子極性表面積58.2

7.重原子數量:27

8.表面電荷:0

9.復雜度:678

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:7

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

常溫常壓下穩定，避免與強氧化劑接觸。

貯存方法

密封儲存，儲存于陰涼、干燥的庫房。

合成方法

以孕烯醇酮為原料.先和吡啶作用,再和甲醇鈉反應得3-羥基-5-雄甾烯-17β-羧酸甲酯(Ⅲ).再和異丙醇鋁在甲苯和環己酮中,回流.過濾,洗滌,干燥,減壓濃縮.加入石油醚,于5℃攪拌,抽濾得氧化產物(Ⅳ),收率74.6%.該氧化產物和95%乙醇及10%氫氧化鉀溶液,在氮氣保護下回流.減壓蒸去乙醇后,用6mol幾鹽酸調至Ph值約為3.抽濾,濾餅用水洗至中性,干燥得水解產物(V),收率96.4%.水解產物溶于叔丁醇中,攪拌下加入無水碳酸鈉的水溶液,回流下滴加高碘酸鈉和高錳酸鉀的水溶液,加畢回流.冷卻,過濾.濾液減壓蒸去大部分叔丁醇后,冰浴下用6mol/L鹽酸調至Ph值約為2.乙酸乙酯提取,提取液用飽和氯化鈉洗,干燥.減壓蒸干,乙酸乙酯重結晶得開環產物(Ⅵ),收率66%.在冰浴冷卻下,往乙二醇中通入氨氣,加入開環產物,緩慢升至180℃反應.冷卻,加水,用6mol／I.鹽酸調至Ph值約為2.濾集固體,水洗至中性,用二甲基甲酰胺重結晶,得環合產物(Ⅶ),收率62.1%.該環合產物和二氧化鉑、醋酸及少量高氯酸,在85℃和常壓下氫化.濾去催化劑后,減壓濃縮至干.殘留物用二甲基甲酰胺重結晶,得氫化產物(Ⅷ),收率92.9%.該氫化產物和三苯基膦、甲苯及2,2’-二吡啶二硫化物(DPDS)混合,室溫攪拌.柱層析分離得吡啶硫化物(Ⅸ),收率79.0%.該硫化物和無水四氫呋喃及叔丁胺,室溫攪拌過夜,加入二氯甲烷,用2mol/L鹽酸和飽和氯化鈉洗,干燥,減壓濃縮.殘留物用乙酸乙酯重結晶,得酰胺產物(X),收率77.1%.該酰胺和苯亞硒酸酐及氯苯一起,回流并緩慢蒸出溶劑和生成的水.柱層析分離,粗品用乙酸乙酯重結晶,得白色的非那雄胺晶體,收率52.3％,熔點253～255℃.

1.       孕(甾)烯醇酮21-吡啶碘的制備

在反應器中加入孕(甾)烯醇酮3.0kg(0.47mol)和吡啶8L,攪拌預熱至90oC,于15~30min內往該混合液分批加入碘2.6kg(10.23mol),在加碘期間因放熱反應而致使物料產生回流,加畢,保持溫度>100oC繼續攪拌60min. 將混合物慢慢冷至室溫,過濾,濾餅用吡啶2L洗3次,用乙醚3L洗兩次,風干,得到孕(甾)烯醇酮21-吡啶碘粗品5.1kg,該品為棕黃色粉末,mp228~230oC.

2.       3β-羥基-5-雄(甾)烯-17β-羧酸甲酯的制備

在反應器中加入甲醇鈉574g(10.65mol)和甲醇15L(加料前反應器要充分干燥和用N2流驅趕反應器內空氣),攪拌溶解,升溫至回流,于15min內分批加入孕(甾)烯醇酮21-吡啶碘5.0kg(9.58mol),加畢,黏稠漿狀物逐漸

溶解,將深色溶液再攪拌回流1h.2h內冷至45oC,酯結晶析出,在強烈攪拌下加水15L,用6mol/L鹽酸950ml中和,靜置陳化1h后,將固體過濾,濾餅用甲醇/水(體積比為1:1)6L洗4次,直至固體顏色被大部分洗掉,抽干,于空氣中風干得3β-羥基-5-雄(甾)烯-17β-羧酸甲酯粗品2.709kg,收率85%[以孕(甾)烯醇酮計],mp173~176oC.

3.       3-羰基-4-雄(甾)烯-17β-羧酸的制備

在反應器中加入3β-羥基-5-雄(甾)烯-17β-羧酸甲酯2.65kg(7.96mol)、甲苯26L和環己酮6.6L,攪拌加熱,直至餾出液收集3L.加入漿狀異丙醇鋁1.46kg(7.15mol)溶于甲苯6L的液體.將混合物回流1h,收集餾出液6L.冷至65oC后,往混合物中加入活性炭66.g、Supercel 600g和水660ml,攪拌陳化15min后過濾,濾餅用乙酸乙酯6~8L洗數次,合并濾液洗液濃縮,黏稠漿狀剩余物加水(500ml×3),減壓共沸蒸除殘留溶劑.剩余物加己烷4L,于5oC下攪拌16h.然后在冰/甲醇浴冷卻下攪拌1h.過濾,濾餅用冷己烷(500ml×2)洗,抽干,真空(50oC)干燥, 得1.975kg,mp128~130oC.

在反應器中加入1.84kg(5.58mol)和10%KOH甲醇溶液9.5L,攪拌和N2保護下回流6H進行皂化.反應畢,用6mol/L鹽酸水溶液和水稀釋,析出固體,過濾,濾餅真空干燥,得3-羰基-4-雄(甾)烯-17β-羧酸1.71kg,收率62.2%,mp245~248oC.

4.       N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酰胺的制備

在反應瓶中加入3-羰基-4-雄(甾)烯-17β-羧酸5.0g(15.8mmol)、無水甲苯50ml和吡啶1.6ml,冷至0oC ,攪拌滴加草酰氯1.75ml(20mmol)的無水甲苯1.75ml溶液$10oC以下滴加叔丁胺8.5ml(18mmol)的無水甲苯8.5ml溶液,加畢,室溫攪拌10min.倒入冰水70ml,水層用乙酸乙酯(20ml×2)提取,合并有機相,依次用適量2mol/L鹽酸溶液、飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗,無水Na2SO4干燥,過濾,濾液減壓濃縮至干,剩余物用乙酸乙酯重結晶,得類白色晶體N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酰胺5.5g,收率93.7%,mp214~217oC.

5.       N-叔丁基-5-羰基-17β-氨甲酰基-A-失碳-3,5-開裂-雄甾-3-酸的制備

在反應瓶中加入N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酰胺4.0g(10.77mmol)和叔丁醇60ml,攪拌溶解,攪拌下加入無水Na2CO3 1.68g(10.85mmol)的水8ml溶液.攪拌回流下滴加含高碘酸鈉16g(74.8mmol)和高錳酸鉀13g(0.82mmol)的水60ml溶液.加畢,再攪拌回流30min.冷至室溫,濾除固體.濾液減壓蒸除大部分叔丁醇,殘留液在冰浴下用6mol/L鹽酸溶液調pH2左右,析出白色固體$抽濾后干燥,得白色粉末狀固體N-叔丁基-5-羰基-17β-氨甲酰基-A-失碳-3,5-開裂-雄甾-3-酸3.55g,收率84.2%,mp202~204oC.

6.       N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17β-甲酰胺的制備

在反應瓶中加入N-叔丁基-5-羰基-17β-氨甲酰基-A-失碳-3,5-開裂-雄甾-3-酸3.55g(9.07mmol)和乙二醇18ml,攪拌下用冰浴降溫,慢慢通入氨氣1.2g(70.46mmol),緩慢升溫至180oC,在該溫度下攪拌反應2h.冷至室溫,加水50ml,抽濾,濾餅用水洗至中性,干燥,得粗品2.5g,用乙酸乙酯重結晶,得白色粉末狀固體N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17β-甲酰胺2.25g,收率66.6%,mp>250oC.

7.       N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17β-甲酰胺的制備

在反應瓶中加入N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17β-甲酰胺2.5g(6.71mmol),精確稱取氧化鉑0.25g和冰乙酸15ml,攪拌(快速),用N2置換加氫反應瓶中空氣3次,慢慢升溫至100oC,通氫氣(常壓下),一直通至不吸收氫氣為止,一般反應時間為6~8h.降溫至室溫,真空抽濾,濾餅用少量冰乙酸洗滌,濾餅為廢催化劑可回收再生利用.濾液和洗液在減壓下蒸除冰乙酸,殘余物加適量乙酸乙酯和適量脫色用活性炭,攪拌回流20~30min,過濾,濾液冷卻,靜置(5oC左右),析出白色晶體,過濾,抽干,于40~50oC下真空干燥,得N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17β-甲酰胺的白色結晶固體2.26g,收率90%,mp276~277oC.

8.       非那雄胺的合成

在反應瓶中加入N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-17β-甲酰胺0.5g(1.33mmol)、苯亞硒酸酐0.68g(1.88mmol)和氯苯15ml,加熱至回流并慢慢蒸出溶劑和生成水,攪拌反應4h.硅膠柱色譜分離得粗產品0.33g,用乙酸乙酯重結晶,得白色晶體0.26g,收率52.3%,mp276~277oC.

用途

1.用于治療男子前列腺肥大及禿發等病癥.5α-還原酶抑制劑,可抑制睪酮轉化為二氫睪酮.用于良性前列腺增生癥的治療.

2.4-氮雜甾體化合物,5α-還原酶抑制劑,可有效地減少血液和前列腺內的二氫睪丸酮.非那雄胺對雄激素受體沒有親和力.用于良性前列腺增生癥的治療.

3.本品為治療良性前列腺肥大新藥,是α-還原酶特異性強效抑制劑.用于治療良性前列腺肥大癥,可縮小體積,增大尿流率,改善各種癥狀,終止疾病進展,對輕度、中度患者可用本品代替手術治療.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：刺激

安全標識：S45 S53 S36/S37/S39

危險標識：R22

文獻

【1】 Merck Index.13th:4113. 【2】 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社,2001:705. 【3】 鄭錦鴻等.中國藥物化學雜志,1996,6:203-206. 【4】 EP,428366.1990. 【5】 Rasmusson G H,et al.J Med Chem,1984,27:1690-1701. 【6】 鄭錦鴻等.中國醫藥工業雜志,2003,34:105-106. 【7】 Rasmusson G H,et al.J Med Chem,1986,29:2298. 【8】 Bharracharya A,et al.J Am Chem Soc,1988,110:3318. 【9】 EP,155096.1985. 【10】 US,4760071.1988. 【11】 Sudduth S L,et al.Pharmacotherapy,1993,13:309-329. 【12】 Tenover J L,et al.Clin Ther,1997,19:243. 【13】 McConnell j d,et al.N Engl J Med,1998,338:557. 【14】 Kaufman K D,et al.J Am Acad Dermatol,1998,39:578.

備注

暫無

表征圖譜