辛伐他汀 Simvastatin

編號系統

CAS號：79902-63-9

MDL號：MFCD00072007

EINECS號：暫無

RTECS號：EK7798000

BRN號：暫無

PubChem號：24724617

物性數據

1.       性狀：白色結晶性粉末。

2.       密度（g/mL,25/4℃）：1.11

3.       相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

4.       熔點（oC）：135-138

5.       沸點（oC,常壓）：未確定

6.       沸點（oC,5.2kPa）：未確定

7.       折射率：未確定

8.       閃點（oC）：未確定

9.       比旋光度（o）：未確定

10.    自燃點或引燃溫度（oC）：未確定

11.    蒸氣壓（kPa,25oC）：未確定

12.    飽和蒸氣壓（kPa,60oC）：未確定

13.    燃燒熱（KJ/mol）：未確定

14.    臨界溫度（oC）：未確定

15.    臨界壓力（KPa）：未確定

16.    油水（辛醇/水）分配系數的對數值：未確定

17.    爆炸上限（%,V/V）：未確定

18.    爆炸下限（%,V/V）：未確定

19.    溶解性：易溶于乙醇、丙酮或乙腈，較難溶于乙醚，幾不溶于水。

毒理學數據

暫無

生態學數據

通常對水是不危害的，若無政府許可，勿將材料排入周圍環境。

分子結構數據

1、   摩爾折射率：116.37

2、   摩爾體積（cm³/mol）：376.5

3、   等張比容（90.2K）：964.6

4、   表面張力（dyne/cm）：43.0

5、   介電常數：

6、   偶極距（10^-24cm³）：

7、   極化率：46.13

計算化學數據

1、   疏水參數計算參考值（XlogP）：4.7

2、   氫鍵供體數量：1

3、   氫鍵受體數量：5

4、   可旋轉化學鍵數量：7

5、   拓撲分子極性表面積（TPSA）：72.8

6、   重原子數量：30

7、   表面電荷：0

8、   復雜度：706

9、   同位素原子數量：0

10、   確定原子立構中心數量：0

11、   不確定原子立構中心數量：0

12、   確定化學鍵立構中心數量：0

13、   不確定化學鍵立構中心數量：0

14、   共價鍵單元數量：1

性質與穩定性

遠離氧化物。

貯存方法

存放在密封容器內，并放在陰涼，干燥處。儲存的地方必須遠離氧化劑。避光保存。

合成方法

洛伐他汀(Lovastatin)(I，50.30g，0.124mo1)和正丁胺(42ml，0.42mo1)，在25℃：混合，然后在80℃下加熱1h。冷卻25℃，減壓蒸出過量的正丁胺，得59.4g化合物(Ⅱ)，收率100%，直接用于下步反應。
上述得到化合物(Ⅱ)的粗品，在25℃溶于132ml二甲基甲酰胺，加人咪唑(19.59g，0.288mo1)和叔丁基二甲基氯化硅(TBSCl，44.4g，0.288mo1)，在60℃下加熱6h。冷至12℃，加入無水甲醇(5.8ml，0.143mo1)，在15℃下攪拌30min，加入1.5 L環己烷和750ml 5%碳酸氫鈉溶液，劇烈攪拌。分層，分出環己烷層，用750ml 5%碳酸氫鈉溶液和750ml水洗。在常壓濃縮至．580ml，再加入經分子篩干燥的600ml四氫呋喃，再常壓濃縮至870ml。HPLC顯示其中有86.9g化合物(Ⅲ)，收率99%，直接用于下步反應。
經分子篩干燥的吡咯烷(25.1ml，0.301mo1)和192ml四氫呋喃混合，冷至-18℃，加入正丁基鋰的己烷溶液(1.60mol/L，181ml，0.290mo1)，維持在-10℃，約15min加畢，然后在-20℃再反應15min。如此得到的吡咯烷基鋰溶液，冷至-20℃備用。將上述得到的化合物(Ⅲ)的四氫呋喃-環己烷溶液冷至-35℃，在劇烈攪拌下，加入冷至-20℃的吡咯烷基鋰溶液，維持在-30℃。加畢，在-35～-30℃攪拌2h，然后一次性加入碘甲烷(12.2ml，0.196mo1)，此時因放熱反應，溫度會升至20℃，再冷至-30℃，并在此溫度攪拌1h。升至-10℃，再攪拌20min。加入550ml水，劇烈攪拌10min，分出有機層，用550ml 10℃的1mol/L鹽酸洗。減壓濃縮至20%體積，其中含化合物(Ⅳ)，直接用于下步反應。
往上述得到的化合物(Ⅳ)的溶液中加入690ml甲醇，再加入45.7ml水和甲磺酸(1.5ml，0.023mo1)，在30℃攪拌5h，即形成化合物(V)，直接用于下步反應。
往上述得到的化合物(V)的溶液中，在25℃加入373ml 2mol/L氫氧化鈉溶液，在常壓下加熱，并進行蒸餾，當氣相溫度達到72～73℃，液相溫度達到78～80℃時，不再收集蒸出餾。剩下的溶液攪拌回流2h，再冷至40℃。減壓蒸出大部分甲醇，再加入228ml水加以稀釋。冷至10℃，用3mol/L鹽酸調至PH=6～7。加入990ml乙酸乙酯，用3mol/L鹽酸繼續調至Ph=5.0。攪拌后分層，分出乙酸乙酯層，加入225ml甲醇。在1h中，加入75ml氨水-甲醇(1：3)的溶液，然后在45℃攪拌15min。在2.5h中，緩慢冷至-10℃，并在-10℃：攪拌1～2h。濾出銨鹽(Ⅵ)結晶，用冷的乙酸乙酯-甲醇(3.5：1)洗，在35℃干燥過夜，得51.37銨鹽(Ⅵ)，收率90.9％(以洛伐他汀計)。用乙腈重結晶可得到分析用的樣品。
將該銨鹽(Ⅵ)的粗品懸浮于1.03L甲苯中，通入氮氣于100℃加熱6h。冷至25℃，加入2.5g Darco KB，在25℃攪拌30min。過濾，濾液減壓濃縮至油狀物，加入140ml環己烷，再濃縮。再加入600ml環己烷，回流全溶。冷至10℃，攪拌1h。過濾收集結晶，用250ml冷環己烷洗，真空30～35℃干燥，得44.6g辛伐他丁，收率94.2%。以甲醇-水重結晶，得到分析用的樣品。

用途

HMG-CoA還原酶抑制劑，可降低血清總膽醇的濃度，抑制膽固醇合成。用于其它治療無效或不能耐受，且膽固醇水平超過7.8mmol/L原發性高膽固醇血癥的治療。

本品為HMG-CoARI還原酶抑制劑(羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)。口服吸收后的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶----羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加。主要作用部位在肝臟，能降低血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，中度降低血清甘油三酯和增高血高密度脂蛋白水平。由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用。臨床用于對高膽固醇血癥(包括原發性高膽固醇血癥和純合子家族性高膽固醇血癥)的治療。本品還可以用于冠心病的防治，減少冠心病的死亡危險性)減少非致死性心肌梗死的危險性)減少腦卒中和短暫性腦缺血的危險性等，是目前國際上最流行的調血脂藥物。

安全信息

危險運輸編碼：UN3077 9/PG 3

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 Merck Index.13th:8613. 【2】 羅明生主編.現代臨床藥物大典.成都:四川科學技術出版社,2001:496. 【3】 Ellison D K,et al.Anal Profiles Drug Subs Excip.Lancet,1994,359-388. 【4】 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet,1994,344:1383. 【5】 Ose L,et al.Clin Cardiol,2000,23:39. 【6】 Stein E,et al.Am J Cardiol,2000,86:406. 【7】 EP,033538.1981. 【8】 US,4444784.1984. 【9】 Hoffman W F,et al.J Med Chem,1986,29:849-852. 【10】 EP,299656.1989. 【11】 Smith J M,et al.Atherosclerosis,1997,134:133. 【12】 Aiberts A W.Cah Nutr Bict,1988,23:231-234. 【13】 US,5393893.1995. 【14】 Alberts D,et al.J Org Chem,1991,56:4929-4923. 【15】 Mol M J,et al.Lancet,1986,2:936. 【16】 Simons L A,et al.Med J Aust,1987,147:65. 【17】 Gilman H,et al.Rec Trav Chim,1928,47:1058. 【18】 Corson B B,et al.J Am Chem Soc,1929,51:1950. 【19】 Reichstein T,et al.Helv Chem Acta,1935,18:721. 【20】 任素梅等.中國藥物化學雜志,2003,13:38-39.

備注

暫無

表征圖譜