克羅拉濱 clofarabine

編號(hào)系統(tǒng)

CAS號(hào)：123318-82-1

MDL號(hào)：暫無

EINECS號(hào)：暫無

RTECS號(hào)：暫無

BRN號(hào)：暫無

PubChem號(hào)：暫無

物性數(shù)據(jù)

1.性狀：灰白色粉末狀固體。

毒理學(xué)數(shù)據(jù)

暫無

生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)

暫無

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

暫無

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數(shù)量:3

3.氫鍵受體數(shù)量:8

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:2

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:3

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積119

7.重原子數(shù)量:20

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:370

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:4

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:1

性質(zhì)與穩(wěn)定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1.       1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的制備

在反應(yīng)瓶中加入1-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖5.0g(10mmol)和二氯甲烷46ml,攪拌溶解,再加入乙酰氯0.75ml,降溫至0 oC,通入干燥的氯化氫氣體攪拌2h.放入冰箱靜置12h,蒸除溶劑,剩余物加入甲苯(15ml×3)濃縮至干,將剩余油狀物溶于乙腈10.5ml,滴加水1.3ml,冰水浴冷卻下攪拌,于0 oC放置2h.抽濾,濾餅用冰乙醚100ml洗滌,干燥,得白色固體3.7g,將其用乙酸乙酯40ml溶解,用飽和NaHCO3溶液(20ml×2) 洗滌,無水MgSO4干燥,過濾,濾液濃縮至干,得白色固體3.1g,收率67%,mp138~141 oC.

2.       1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-O-咪唑磺酰基-α-D-呋喃核糖的制備

在反應(yīng)瓶中加入1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖23.1g(50mmol)、二氯甲烷300ml和DMF46ml的混合液,攪拌下于-20 oC滴加硫酰氯13.5g(100mmol),再30min內(nèi)滴完.于0 oC, 攪拌反應(yīng)2.5h. 分批加入咪唑34g(500mmol), 加畢,攪拌15h. 將反應(yīng)液傾入冰水200ml中, 用二氯甲烷(100ml×3)提取,合并有機(jī)相,飽和鹽水(50ml×2)洗,無水MgSO4干燥,過濾濾液蒸除溶液,剩余油狀物加入異丙醇50ml,再加入正己烷200ml后靜置析晶, 過濾,濾餅依次用異丙醇15ml和正己烷30ml洗滌,抽干,干燥,得白色粉末狀固體1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-O-咪唑磺酰基-α-D-呋喃核糖21g, 收率70.9%,mp128~129 oC.

3.       1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯糖的制備

在反應(yīng)瓶中加入1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-O-咪唑磺酰基-α-D-呋喃核糖9g(15mmol)和乙酸乙酯90ml, 攪拌溶解,加入370g/L氫氟酸三乙胺溶液14.6g(90mmol),于80 oC攪拌反應(yīng)3h..TLC跟蹤[展開劑:丙酮/正己烷(1;7)] 示反應(yīng)完全(1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-O-咪唑磺酰基-α-D-呋喃核糖斑點(diǎn)消失)全部轉(zhuǎn)化1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-O-氟磺酰基-α-D-呋喃核糖后,無須分離,直接加入三乙胺9ML,繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h.自然冷至室溫,將反應(yīng)液倒入冰水25ml中,加入NaHCO3調(diào)至pH中性,用乙酸乙酯(20ml×3)提取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水(40ml×2) 洗滌,無水MgSO4干燥,過濾,濾液濃縮,得油狀物1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯糖6.4g,收率90.7%,不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng).

4.       1-溴-2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α- D-阿拉伯糖的制備

在反應(yīng)瓶中加入1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯糖6.4g(13.8mmol)和二氯甲烷120ml,攪拌溶解,加入40%HBr的乙酸溶液16.3ml,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30h.加飽和NaHCO3溶液(約200ml)調(diào)至中性#用二氯甲烷(60ml×2)提取,合并有機(jī)相,用飽和NaHCO3溶液(100ml×3)洗滌,無水MgSO4干燥,過濾,濾液濃縮至干,得油狀物1-溴-2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α- D-阿拉伯糖5g,收率85.8%.直接用于下步反應(yīng).

5.       2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-β-D阿拉伯糖基)腺嘌呤的制備

在反應(yīng)瓶中加入叔丁醇(無水物)40ml并小心加入金屬鉀0.46g(11.8mmol).攪拌至溶液澄清后,依次加入2-氯腺嘌呤2g(11.8mmol)、乙腈20ml和CaH20.54g(11.8mmol),于50 oC攪拌反應(yīng)1h.稍冷,加入1-溴-2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-α- D-阿拉伯糖5g(11.8mmol)的二氯乙烷30ml溶液,于50 oC攪拌反應(yīng)19.5h.加入二氯乙烷60ml.過濾,濾餅用二氯乙烷100ml洗滌,濾液和洗液合并,濃縮至干,得淺黃色粉末狀固體2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3,5-二- O-苯甲酰基-α-β-D-阿拉伯糖基)腺嘌呤3.5g,收率57.7%.將其溶于乙酸乙酯10ml, 加入石油醚50ml,靜置析晶,過濾,濾餅2.8g溶于甲醇30ml, 回流0.5h后室溫放置19h.冷卻至-10 oC,攪拌2h.過濾,濾餅依次用甲醇16ml和正己烷16ml洗滌,抽干,干燥,得灰白色粉末狀固體2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-β-D阿拉伯糖基)腺嘌呤1.6g,收率25.8%.直接用于下步反應(yīng).

6.       氯法拉濱的合成

在反應(yīng)瓶中加入2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-3,5-二-O-苯甲酰基-β-D阿拉伯糖基)腺嘌呤1.5g(3mmol)和甲醇40ml, 攪拌混合,加入甲醇鈉0.05g(含量>50%),于oC攪拌反應(yīng)40min.冷至室溫,用乙酸調(diào)至pH7,過濾,濾餅用冰甲醇10ml洗滌,加至甲醇40ml中,加熱至63 oC,然后冷至-10 oC,靜置1h,過濾,濾餅用冰甲醇10ml洗滌,抽干,減壓干燥,得灰白色粉末狀固體氯法拉濱0.48g,收率54%.

用途

本品為脫氧核苷類抗代謝藥物,是一類以多種方式阻礙DNA合成中的酶的抗腫瘤藥物.氯法拉濱對(duì)多種實(shí)體瘤均有作用,對(duì)急性白血病的治療尤為有效.本品為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)專用于治療兒童白血病藥物.

安全信息

危險(xiǎn)運(yùn)輸編碼：暫無

危險(xiǎn)品標(biāo)志：暫無

安全標(biāo)識(shí)：暫無

危險(xiǎn)標(biāo)識(shí)：暫無

文獻(xiàn)

【1】 王巍等. 藥學(xué)進(jìn)展,2004,28:336. 【2】 世界臨床藥物,2005,26:65. 【3】 Howell H G,et al.J Org Chem,1988,53:85-88. 【4】 Howell H G,et al.J Org Chem,1985,50:3644-3647. 【5】 陳莉莉等.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37:508-510. 【6】 Du J F,et al.Nucleosides Nucleotides,1999,18:187-195. 【7】 Bauta W E.et al.Org Process,Res Dev,2004,8:889-896. 【8】 Chou T S,et al.Tetrahedron Lett,1996,37:17-20.

備注

暫無

表征圖譜