雷替曲塞 Raltitrexed

編號系統(tǒng)

CAS號：112887-68-0

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數(shù)據(jù)

1.性狀：淡黃色粉末

2.熔點（oC）：180～184

3.溶解性：溶于水。

毒理學數(shù)據(jù)

暫無

生態(tài)學數(shù)據(jù)

暫無

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

1、  摩爾折射率：117.35

2、  摩爾體積（cm³/mol）：306.1

3、  等張比容（90.2K）：306.1

4、  表面張力（dyne/cm）：63.0

5、  極化率（10-24cm3）：46.52

計算化學數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）:1.4

2.氫鍵供體數(shù)量:4

3.氫鍵受體數(shù)量:8

4.可旋轉(zhuǎn)化學鍵數(shù)量:9

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:20

6.拓撲分子極性表面積177

7.重原子數(shù)量:32

8.表面電荷:0

9.復雜度:790

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:1

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價鍵單元數(shù)量:1

性質(zhì)與穩(wěn)定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

1. 2,6-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮(I)用叔戊酰氧基甲基氯進行N烷化卮再用N-溴代丁二酰亞胺溴化,得到6-(溴甲基)-2-甲基-3-[(叔戊酰氧基)甲基]-4(3H)-喹唑啉酮(Ⅲ).(m)和N-[5-甲氨基噻吩-2-羰基]-L-谷氨酸二乙酯(IV)縮合,生成物V和氫氧化鈉的乙醇水溶液在室溫下攪拌水解,并同時脫保護基, 然后酸化得到產(chǎn)物.

2.3,4-二氫-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮的制備

在反應瓶中加入3,4-二氫-2,6-二甲基喹唑啉-4-酮(按文獻[9]方法制備或外購)3.0g和二甲基甲酰胺50ml,攪拌溶解,在室溫攪拌下向該溶液加入氫化鈉(NaH)1.08g,將混合物于室溫攪拌1h.再加入氯甲基新戊酸酯3.36g溶

于二甲基甲酰胺10ml的溶液,混合物于室溫攪拌反應18h.然后將反應液傾入飽和食鹽水200ml中,用乙醚(50ml×4)提取,合并乙醚層,無水NaSO4干燥.過濾,濾液蒸發(fā)至干,剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化[洗脫劑:二氯甲烷/乙酸乙酯(體積比9:1)].經(jīng)后處理,產(chǎn)物再用石油醚(bp60~80 oC)結(jié)晶,得3,4-二氫-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g,mp98~100 oC.

3. 6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮的制備

在反應瓶中加入上述化合物3,4-二氫-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g、四氯

化碳50ml、N-溴代琥珀酰亞胺0.624g和過氧苯甲酰0.025g(催化量)攪拌混合,緩慢升溫至回流,在回流下攪拌反應2h.冷卻至室溫將反應液通過裝填硅酸鎂25h的柱色譜,用四氯化碳洗脫,洗脫液減壓下蒸發(fā)至干,得固體剩余物6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮1.6g,mp144~145 oC.

4.N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯的制備

在反應瓶中加入2-噻吩羧酸300g(2.34mol)、叔丁醇2500ml,攪拌溶解.在保持溫度恒定在20~25C下滴加三乙胺325ml(2.34mol),滴畢,再加入二苯基磷酰疊氮化物(DPPA)517ml(2.4mol). 將混合物攪拌回流12h.冷卻,黃色反應液傾倒入冰水7000ml中, 產(chǎn)生白色沉淀,過濾#濾餅用水洗凈,于35 oC下真空干燥得2-[N-(叔丁氧羰基)氨基],噻吩431g,收率92%,mp147~148 oC.

在滴液漏斗中加入2-[N-(叔丁氧羰基)氨基]噻吩100g(0.502mol)溶于DMF300ml溶液,將其滴入懸浮于DMF300ml中的NaH23.1g(分散于油中,55%含量,0.53mol) 的懸浮液中(滴加過程中溫度不超過5 oC,并用氬氣保護,用冰浴冷卻).滴畢,在0~5 oC繼續(xù)攪拌30min,再在攪拌下和15 oC以下滴加甲基碘3.14g(0.50mol).滴畢,再在20 oC連續(xù)攪拌16h.加入水200ml終止反應,用乙醚(1500ml×4)提取,合并乙醚層,用水洗和鹽水

洗,干燥,過濾,濾液濃縮蒸除溶劑,得2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩的黃色油狀物123g,將其用硅膠柱色譜純化[洗脫劑為己烷/二氯甲烷(體積比1:1)]得精制的2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩油狀物83.3g, 收率78%.

反應瓶中加入二異丙胺30ml0.21mol)和THF200ml攪拌溶解,在氬氣保護下,于-78 oC滴加1.6mol/L正丁基鋰的己烷溶液119ml,滴加過程中應保持溫度低于-50 oC.滴畢,于-78 oC下攪拌反應30min.然后在低于-60 oC下滴加2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩40.8g(0.19mol)溶于THF200ml的溶液,滴畢,在-78 oC繼續(xù)攪拌反應30min.然后在防潮情況下小心地少量分批加入粉碎的固體CO2200g(4.54mol)( 保持溫度低于-50 oC).將反應混合物慢慢升溫至20 oC.在該溫度下攪拌反應過夜.將反應液倒入水2L中,加入粉狀檸檬酸調(diào)至pH5,過濾出白色沉淀固體,水洗,真空干燥得5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩羧酸(A)39.8g,收率81%,mp210~211 oC (分解)

在反應瓶中加入上步產(chǎn)物39g(0.152mol)和DMF60ml溶于CH2Cl2 300ml,溶液,攪拌,于30min.內(nèi)向該混合物加入草酰氯22.9g(0.27mol), 加畢,繼續(xù)攪拌30min后,將反應液低于30oC下蒸發(fā)至干,得粗制的酰基氯黏性固體在真空下(0.1mmHg)干燥1h.

在反應瓶中加入谷氨酸二乙酯鹽酸鹽36.15g(0.152mol)和CH2Cl2 260ml ,攪拌溶解,在氬氣保護下加入三乙胺34.0g(0.24mol), 在冰浴冷卻下,冷至10oC,再加入上述制備的粗制酰基氯溶于CH2Cl2 200ml溶液. 加料時保持溫度低于15 oC ,加畢,于同溫度下攪拌反應過夜.得到暗綠色混合物,用水(200ml×2)洗滌,水層(水洗液)用CH2Cl2 400ml提取,合并有機層,干燥,濾去干燥劑的濾液蒸除溶劑得黑色剩余物,將其通過硅膠柱色譜純化[洗脫劑為0~5%(體積分數(shù))梯度的乙酸乙酯的CH2Cl2溶液],得粗制谷氨酸衍生物74g.在反應瓶中加入谷氨酸衍生物74g和CF3COOH3 50ml,控溫20~25 oC下攪拌反應16h后將CF3COOH3蒸除#剩余物加入NaHCO3水溶液1L, 用CH2Cl2(500ml×3) 提取,合并CH2Cl2層,用無水Na2SO4干燥,過濾,濾液濃縮得油狀物,將其油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化[洗脫劑為10%(體積分數(shù))乙酸乙酯的CH2Cl2溶液],得N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯33.35g(為黏稠棕色油狀物),收率58%.

5.N-[[5-[[(1,4-二氫-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯的制備

在反應瓶中加入N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯1.5g(4.4mmol) 、6-溴甲基-3,4-二氫-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮1.71g(4.7mmol) 、2,6-二甲基吡啶0.47g(510μl,4.4mol)和DMF26ml,攪拌溶解.該混合物于60 oC和氬氣保護下攪拌反應18h.冷卻#混合物在低于40oC下蒸發(fā)至干,余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(脫劑:1%甲醇的乙酸乙酯溶液),得N-[[5-[[(1,4-二氫-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg, 收率15%

6. N-[[5-[[(1,4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸(蘭替特噻)的合成

在反應瓶中加入N-[[5-[[(1,4-二氫-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg(0.66mmol)、加入5ml和1mol/LNaOH水溶液6.6ml(6.6mmol),在氬氣保護下攪拌反應2h.將反應液過濾,液用2mol/L鹽酸調(diào)至Ph3.0,生沉淀,沉淀過濾,濾餅用水洗至無鹵離子存在.潮濕產(chǎn)物經(jīng)干燥,得129mg, 收率41%,mp180~184 oC.

用途

1.胸苷酸合成酶抑制劑。用于治療結(jié)腸、直腸癌。

2.對結(jié)腸癌細胞系的抑制作用較強

3.本品為胸苷酸合酶抑制劑.此藥的功效與5-氟尿嘧啶加亞葉酸的功效(總有效率)相似,但可使患者存活時間延長,改善生命質(zhì)量等.臨床用于發(fā)展期直腸癌和結(jié)腸癌的治療.

安全信息

危險運輸編碼：UN 2811 6.1/PG 3

危險品標志：有毒

安全標識：S45 S53

危險標識：R25 R61

文獻

【1】 Merck Index.13th:819. 【2】 Clarke S J,et al.Adv Exp Med Biol,1993,338:601-604. 【3】 Jackman A L,et al.Adv Exp Med Biol,1994,339:265-267. 【4】 Clarke S J,et al.Adv Exp Med Biol,1994,339:277-287. 【5】 Jackman A L,et al.Eur J Canaer,1995,31A:1277-1282. 【6】 EP,239362.1987. 【7】 US,4992550.1991. 【8】 Marsham P R,et al.J Med Chem,1991,34:1594-1605. 【9】 J Indin Chem Soc,1962,39:369. 【10】 周學良主編.精細化工產(chǎn)品手冊:藥物.北京:化學工業(yè)出版社,2003:234-235. 【11】 明生主編.現(xiàn)代臨床藥物大典.成都:川科學技術出版社,2001:951.

備注

暫無

表征圖譜