奧美沙坦 Olmesartan

編號系統

CAS號：144689-63-4

MDL號：暫無

EINECS號：暫無

RTECS號：暫無

BRN號：暫無

PubChem號：暫無

物性數據

1.性狀：白色或淡黃色至白色粉末或結晶性粉末。

2.熔點（oC）：180。

3.溶解性：幾乎不溶于水，不溶于甲醇。

毒理學數據

暫無

生態學數據

暫無

分子結構數據

1、  摩爾折射率：149.19

2、  摩爾體積（cm³/mol）：403.5

3、  等張比容（90.2K）：1092.3

4、  表面張力（dyne/cm）：53.6

5、  極化率（10-24cm3）：59.14

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:3.8

2.氫鍵供體數量:2

3.氫鍵受體數量:10

4.可旋轉化學鍵數量:11

5.互變異構體數量:8

6.拓撲分子極性表面積154

7.重原子數量:41

8.表面電荷:0

9.復雜度:969

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

性質與穩定性

暫無

貯存方法

暫無

合成方法

碳酸鉀溶于二甲基乙酰胺,在60℃攪拌下,滴加含4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴的二甲基乙酰胺溶液,攪拌反應,經處理得到4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[4,2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯.將其和75%乙酸水溶液一起在60℃攪拌,經處理得到奧美沙坦.

1.       2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯的制備

在反應瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(由2,3-二氨基馬來腈與原丁酸三乙酯縮合環合后再水解而制得)80g、無水乙醇1000ml和催化量的濃硫酸.攪拌升溫至回流,在該回流條件下,攪拌反應16h.將反應液濃縮至體積400ml.冷卻至室溫,將反應液轉移至裝有機械攪拌和水浴冷卻的燒杯中,加乙酸乙酯400ml、水600ml,然后分批加碳酸氫鈉固體調溶液pH至中性.分取有機層,水層再用乙酸乙酯(200ml×3)提取,合并有機層,用水洗一次,用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液蒸除溶劑,得2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯81g.

2.       CH3 MgI乙醚溶液的制備(碘化甲基鎂是格氏試劑,制備好供下步反應使用)

在反應瓶中裝置攪拌器、溫度計、回流冷凝管,向反應瓶(干燥的)中加入干燥鎂粉18.88g和干燥乙醚100ml,于室溫攪拌下滴加49ml碘甲烷的49ml乙醚溶液.加畢,攪拌回流15min.即得碘化甲基鎂乙醚溶液,密封冷卻存放備用.

3.       4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制備

在反應瓶中加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯40g和乙醚800ml,攪拌溶解后,滴加CH3MgI乙醚溶液(上述制備的一批量),滴畢.再將反應混合物室溫攪拌1h.加乙酸乙酯200ml,滴加飽和氯化銨水溶液350ml,再加水200ml,分取有機層,無水硫酸鎂干燥,過濾掉干燥劑的濾液進行減壓蒸除溶劑,得4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯36.3g油狀物.

4.       4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸的制備

在反應瓶中加入4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯73.35g、丙酮150ml、10%NaOH水溶液367ml. 攪拌升溫至回流,攪拌回流反應2h.將反應液用冰浴冷卻至0oC,加濃鹽酸調溶液至中性,再攪拌30min后,抽濾,洗凈濾餅,抽干,干燥#得4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸33.46g.

5.       4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氫呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮的制備

在反應瓶中加入4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸0.25g和48%氫溴酸10.0ml,攪拌升溫至回流,在回流下保溫攪拌反應14h.將反應液冷卻至室溫,用40%NaOH水溶液調至pH>8.室溫下繼續攪拌30min.抽濾,將濾餅洗凈,抽干,干燥,得粗品,粗品經硅膠柱色譜純化,得4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氫呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮0.27g.

6.       4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氫呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮的制備

在反應瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-4,6-二氫呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮0.3g、4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]芐基溴0.86g、K2CO3 0.43g和二甲基甲酰胺(DMF)20ml.于室溫攪拌反應18h.將反應液轉移至分液漏斗中,加入乙酸乙酯200ml、水100ml,充分搖勻,分取乙酸乙酯層,水層再用乙酸乙酯(20ml×3)提取,合并有機層,用水洗,無水硫酸鎂干燥,過濾掉干燥劑,將濾液蒸除溶劑,剩余物經硅膠柱色譜純化[洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(體積比為80:1)],得0.75g.

7.       4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸的制備

在反應瓶中加入4,4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基-4,6-二氫呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮3.0g、10%NaOH水溶液10ml和丙酮30ml,升溫至回流#攪拌回流反應10h.冷卻至室溫,反應液用濃鹽酸調至pH呈中性,再用乙酸乙酯(30ml×4)提取,合并有機層,用飽和NaCl水溶液洗滌一次,無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液蒸除溶劑,剩余物為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸,得2.85g.

8.       4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯的制備

在反應瓶中加入4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸2.50g、DMF20ml、K2CO3 0.53g和4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯0.7g.攪拌升溫至內溫50oC ,在該溫度下攪拌反應1h.將反應液轉移至分液漏斗中,加乙酸乙酯40ml和水100ml,充分振搖后靜置分層,分取有機層,水層再用乙酸乙酯(20ml×3)提取.合并有機層用飽和食鹽水洗滌一次,用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液蒸除溶劑,得剩余物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯2.47g.

9.       4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-(1,1’-聯苯)-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯(!奧美沙坦酯)的合成

在反應瓶中加入4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯1.83g、75%乙酸水溶液20ml,攪拌升溫至45oC,維持在45oC攪拌反應6h.將反應液冷卻至5oC ,抽濾,濾液在旋轉蒸發器蒸干,剩余物經硅膠柱色譜純化[洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(體積比15:1)],得0.96g,mp187.0oC.

用途

一種口服有效的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑.血管緊張素轉化酶Ⅱ拮抗劑,用于治療高血壓.

本品是血管緊張素#受體拮抗劑.它通過選擇性作用于血管平滑肌#阻斷血管緊張素Ⅱ與血管平滑肌中AT1受體的結合,對AT1受體的親和力是對AT2受體親和力的12500倍.奧美沙坦酯降低舒張壓療效明顯優于其他同類產品#如氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦.它已被世界衛生組織和國際高血壓聯盟列為六大類抗高血壓藥物之一.

安全信息

危險運輸編碼：暫無

危險品標志：暫無

安全標識：暫無

危險標識：暫無

文獻

【1】 Merck Index.13th:6909. 【2】 周偉澄主編.高等藥物化學選論.北京:化學工業出版社,2006:298-300. 【3】 蔡云等.藥學進展,2003,27:150-155. 【4】 廖斌等.中國新藥雜志,2003,12:390. 【5】 Puchler K,et al.J Hypertens,1997,15:1809. 【6】 Elisaf M.Curr Opin Cardiovasc Pulm Renal Invest Drugs,2000,2:378-383. 【7】 封宇飛等.中國新藥雜志,2003,12:520-523. 【8】 徐彩麗等.化學與生物工程,2005,(4):7-8. 【9】 EP,503785.1992. 【10】 US,5616599.1997. 【11】 Yanagisawa J,et al.J Med Chem,1996,39:323-338. 【12】 CN,03115940.0.2003. 【13】 CN,03115983.4.2003. 【14】 CN,1045770 C.1999. 【15】 Timmemans P B,et al.Pharmacol Rev,1993,45:205. 【16】 CN,1510035 A.2004. 【17】 CN,1381453 A.2002. 【18】 CN,1532195 A.2004. 【19】 CN,1467209 A.2004. 【20】 日本公開特許86-27098.

備注

暫無

表征圖譜