利用芳香族羧酸酐的各種合成方法

• 2013-01-11
• 專(zhuān)題

概論

脫水縮合試劑，室溫下穩(wěn)定，易處理，且反應(yīng)性高，遵循這樣的結(jié)果，人們發(fā)現(xiàn)，芳香族羧酸酐可以用作各種功能強(qiáng)大的試劑。通過(guò)使用TFBA或者BTFBA與路易斯酸催化劑反應(yīng)可以為碳氧鍵的形成提供一個(gè)最有效的支持，使得所需的羧酸酯和內(nèi)酯的合成有很好的收益率。此外，堿性條件下，MNBA或者DMNBA與親核催化劑反應(yīng)可以方便的制得酸敏感性羧酸酯、內(nèi)酯和酰胺類(lèi)。另外，利用PMBA或苯甲酸酐作為不對(duì)稱(chēng)催化劑可以實(shí)現(xiàn)外消旋仲醇與外消旋2-芳疾病算的動(dòng)力學(xué)拆分，從而建了一個(gè)新的合成光學(xué)活性羧酸酯、仲醇、2-芳基丙酸的方法。

1. 介紹

有效地人工合成有機(jī)物質(zhì)，就要求開(kāi)發(fā)用于形成(1)碳碳鍵；(2)碳?xì)滏I；(3) 碳氧鍵；(4)高選擇性的碳氮鍵的簡(jiǎn)便方法。隨著有機(jī)合成二十多年來(lái)的飛速發(fā)展，多來(lái)越多的優(yōu)秀的化學(xué)合成方法被開(kāi)發(fā)出來(lái)。“無(wú)環(huán)立體控制合成方法”的建立，比如說(shuō)形成區(qū)域選擇性和立體選擇性碳碳鍵的烯丙基化反應(yīng)或者醇醛縮合反應(yīng)使得近幾年來(lái)構(gòu)建分子量超過(guò)1000的有機(jī)分子碳骨架成為可能。對(duì)于碳?xì)滏I的形成，由于不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)的不斷進(jìn)步等，易獲得光學(xué)活性分子的絕對(duì)構(gòu)型控制。

然而，與令人矚目的(1)與(2)的研究相比較, (3)和(4)新反應(yīng)形成的發(fā)展目前沒(méi)有大的進(jìn)展。在這種情況下，我們?cè)噲D通過(guò)使用“芳香族羧酸酐” 作為縮合試劑來(lái)開(kāi)發(fā)一系列新的碳-雜元素鍵的形成反應(yīng)。由于這些反應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行，并且沒(méi)有有害物質(zhì)比如重金屬等的使用，因此這些方法合成有機(jī)分子對(duì)環(huán)境負(fù)擔(dān)小，并且可以高選擇性的在任何的位置形成碳雜元素鍵。在本文中，我們介紹一系列這些年中我們從開(kāi)發(fā)到應(yīng)用覆蓋的研究成果。

2.利用“芳香族羧酸酐”的縮合反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)

在研究甲硅烷基烯醇醚化學(xué)性質(zhì)的同時(shí)，我們也研究了羧酸的甲硅烷基酯并關(guān)注了其作為酰化試劑的效用。首先，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的反應(yīng)，其中路易斯酸催化劑的存在下，羧酸甲硅酯(親電子試劑)與烷基甲硅醚(親核試劑)之間發(fā)生一個(gè)親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)的羧酸酯，產(chǎn)率很高(Scheme 1)。¹⁾

然而，這個(gè)反應(yīng)是一個(gè)直接的將羧酸甲硅酯到羧酸酯的酯交換反應(yīng)，并且需要甲硅烷氧基到烷氧基轉(zhuǎn)換進(jìn)程中的熱量。

在此階段，我們決定在溫和的條件下使用不同的試劑來(lái)重新研發(fā)衣蛾制備羧酸酯的替代方法。

比如乙酰氯，苯甲酰氯常用于醇的酰化，乙酸酐也可用作適當(dāng)?shù)孽；噭Ａ硪环矫妫枷阕宓聂人狒磻?yīng)性特別的差，所以他們很少用于醇的直接苯甲酰化。因此，我們假定苯甲酸酐作為酰基供體反應(yīng)活性屬性較低，相應(yīng)的脂肪族羧酸酯可以從羧酸硅烷酯和烷基硅烷醚中選擇性的獲得(Scheme 2)。

首先，酰基轉(zhuǎn)換反應(yīng)在脂肪族羧酸硅烷酯和芳香族羧酸酐之間平穩(wěn)進(jìn)行。接著，混合酸酐部分快速的生成歧化為兩種類(lèi)型的對(duì)稱(chēng)酸酐，因此，這三種酸酐整體上在反應(yīng)系統(tǒng)中必須快速的進(jìn)入平衡混合狀態(tài)。由于通常情況下酸酐的反應(yīng)性在對(duì)稱(chēng)芳香族羧酸酐<對(duì)稱(chēng)脂肪族羧酸酐<混合酸酐順序中逐漸增高，所以可以假定最活躍的酸酐與親核試劑優(yōu)先反應(yīng)。此外，如果混合酸酐中脂肪族酸酐部分的反應(yīng)性高于芳香族酸酐部分的反應(yīng)性，烷基甲硅烷基醚，必須優(yōu)先攻擊的脂族酰基部分，得到相應(yīng)的脂族羧酸酯，同時(shí)伴隨著芳族羧酸的甲硅烷基酯的消除。

事實(shí)上，4-苯基-2-丁醇的三甲基硅烷醚加入預(yù)先準(zhǔn)備好的混合酸酐中（使用TiCl₂ (ClO₄)₂作為路易斯酸催化劑從乙酸三甲基硅烷酯和苯甲酸酐制得），得到所期望的酯A 90% 產(chǎn)率, 同時(shí)苯甲酸酐與三甲基硅烷基醚直接反應(yīng)得到?jīng)]有計(jì)劃的酯B (1%產(chǎn)率)(Table 1, Entry 1)。結(jié)果顯示，第一階段的反應(yīng)苯甲酸酐平穩(wěn)進(jìn)行轉(zhuǎn)換為混合酸酐，苯甲酸酯的形成速率比脂肪族酸酯慢得多。當(dāng)使用其他可用酸酐時(shí)，得到同樣的實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，結(jié)果如Entries 2–4所描述。盡管新戊醇或者三氟乙酸酐在合成肽中適用于制備混合酸酐的有效試劑，但是它們不適合用于縮合反應(yīng)中。例如，在反應(yīng)中使用酸酐，相當(dāng)數(shù)量的不是預(yù)期期望的酯B(新戊酯或三氟酯)作為副產(chǎn)物成為意想不到的產(chǎn)物(Entries 2和3)。另一方面，如Entry 4所示，  新戊酸三甲基硅烷基酯使用苯甲酸酐轉(zhuǎn)換得到A，產(chǎn)率很好，結(jié)果顯示通常情況在這個(gè)條件下新戊酸酯會(huì)優(yōu)先于苯甲酸酯形成。

3. 使用4-三氟甲基苯甲酸酐的酯化反應(yīng)(TFBA)²⁾

開(kāi)發(fā)適合分子內(nèi)縮合反應(yīng)的合成方法，要求設(shè)計(jì)從幾乎等量的兩種起始原料中合成得到高產(chǎn)率目標(biāo)產(chǎn)物。此外，為了提高環(huán)化產(chǎn)品的產(chǎn)率，很有必要開(kāi)發(fā)一個(gè)新的合成具有完美選擇性的酯的方法。因此，我們嘗試在脫水縮合反應(yīng)中在芳香環(huán)上引入多種取代基來(lái)增加其產(chǎn)率和選擇性(Table 2)。例如，Entry 1與Entries 4–6 相比較顯示出在芳香環(huán)4-位置處進(jìn)入一個(gè)吸電子基團(tuán)可以增加化學(xué)選擇性。特別是，使用4-三氟甲基酸酐(TFBA)的反應(yīng)得到選擇性極好的預(yù)期產(chǎn)品脂肪族酸酯，并且通過(guò)NMR監(jiān)測(cè)，幾乎沒(méi)有苯甲酸酯副產(chǎn)物生成。此外，如Entries 2和3所示，芳香環(huán)2-位置處引入氯產(chǎn)生相同或者略微弱些的選擇性。另一方面， 在使用具有甲氧基或者甲基基團(tuán)的取代苯甲酸酐條件下，選擇性被逆轉(zhuǎn)，優(yōu)先得到不需要的苯甲酸酯，而不是預(yù)期想要的脂肪羧酸酯(Entries 7–10)。從這些結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，在芳香環(huán)4-位置處引入一個(gè)強(qiáng)吸電子基團(tuán)十分有效；特別是，具有一個(gè)三氟甲基基團(tuán)的TFBA作為一個(gè)縮合試劑功能非常好。接下來(lái)，我們路易斯酸仔細(xì)研究了酯化功能的促進(jìn)，比如Sn(OTf)₂和TiCl₂(OTf)₂。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異丁酸、異戊酸、新戊酸和3-苯基丙酸三甲基硅烷酯與烷基三甲基硅烷酯快速反應(yīng)得到相應(yīng)并且?guī)缀醯攘康聂人狨?Scheme 3)。此外，在TFBA存在下，酯化反應(yīng)得到近90%或者更多的目標(biāo)產(chǎn)物和不到約1 mol% 的路易斯酸。

作為一個(gè)酯化方法的應(yīng)用案例，合成高純度的共軛酸酯可得以實(shí)現(xiàn)。α,β-不飽和酯，比如巴豆酸、異戊烯酸和當(dāng)硅酸酯在堿性條件下有進(jìn)行異構(gòu)化的可能性，這會(huì)造成產(chǎn)生副產(chǎn)物的麻煩。相反，在酯化反應(yīng)中通過(guò)使用TFBA只有目標(biāo)產(chǎn)物可以選擇性的獲得(Scheme 4)。^2b)

此外，應(yīng)當(dāng)指出，TFBA在合成活性酯中也十分有效，比如硝基苯酚酯和苯硫酚酯^2b,3)取代基酰苯胺，⁴⁾和芳香酮⁵⁾(Scheme 5)。此外，這個(gè)方法也可有效的用于將甲酰基引入吲哚環(huán)中以及傳統(tǒng)的方法比如Gattermann?Koch(加特曼-科赫反應(yīng))反應(yīng)或者維爾斯邁爾反應(yīng)中。因此，我們成功的開(kāi)發(fā)了一個(gè)從甲酸直接制備3-甲酰基吲哚的有效方法(Scheme 6)。⁶⁾

4.利用TFBA的ω-甲硅氧烷基羧酸硅酸酯內(nèi)酯化反應(yīng)⁷⁾

將縮合方法適用于分子內(nèi)反應(yīng)有意想不到的難度。事實(shí)上，雖然有越來(lái)越多新和成方法的報(bào)道，但是目前有效的內(nèi)酯合成還是很少。這是因?yàn)樵诜磻?yīng)設(shè)計(jì)中低濃度條件下提高分子內(nèi)反應(yīng)，以及開(kāi)發(fā)新的試劑可以激活酯的羥基或羧基基團(tuán)的選擇性都很困難。為解決這些問(wèn)題以合成天然產(chǎn)物的有效方法如下：(1) Mukaiyama?Corey method (S-pyridylester method)；(2) Mukaiyama method (鎓鹽法)；(3)正宗方法(硫醇酯活化法)；(4)Yamaguchi method(2,4,6-三氯苯甲酰氯/Et₃N/DMAP方法)；(5)Steglich?Keck method(DCC/DMAP·HCl method)。 

然而，所有的反應(yīng)通常都必須在高溫該稀釋條件下進(jìn)行，使得分子內(nèi)反應(yīng)優(yōu)于分子間反應(yīng)。在這樣的條件下，反應(yīng)過(guò)程中使用不穩(wěn)定的底物可以得到預(yù)期的環(huán)化產(chǎn)品，產(chǎn)率不好。我們嘗試通過(guò)TFBA處理內(nèi)酯化ω-羥基羧酸硅烷基衍生物與期望的羧酸部分選擇性激活，從而導(dǎo)致所生成的混合酸酐快速的閉環(huán)。結(jié)果，化學(xué)選擇性激活得以實(shí)現(xiàn)，顯示最初由ω-羥基羧酸硅烷基酯和TFBA 所得的混合酸酐快速環(huán)化得到相應(yīng)的大型內(nèi)酯(Scheme 7)。這個(gè)方法使得制備13-元或更大型的內(nèi)酯成為可能，并伴隨有一些小量的相關(guān)26-元中型或大型內(nèi)酯。此外，路易斯酸催化劑活性按Sn(OTf)₂< TiCl₂(SbF₆)₂< TiCl₂(OTf)₂< TiCl₂(ClO₄)₂順序依次增強(qiáng)。

5. 游離羧酸和醇通過(guò)使用TFBA和其類(lèi)似物的縮合反應(yīng)⁸⁾

在上訴反應(yīng)中，要求必須預(yù)先從羧酸和醇中制備硅烷基衍生物。為了開(kāi)發(fā)更為便利的方法，我們篩選了各類(lèi)芳香酸酐作為有效的脫水試劑。雖然在開(kāi)始時(shí)，有這樣的問(wèn)題，反應(yīng)過(guò)程中一些催化劑失活導(dǎo)致產(chǎn)率差勁，我們最終通過(guò)使用比TFBA具有更強(qiáng)吸電子基環(huán)的3,5-雙(三氟甲基)苯甲酸酐(BTFBA)，得到了所需的羧酸酯，產(chǎn)率很好(Scheme 8)。

此外，通過(guò)使用3當(dāng)量的三甲基氯硅烷，游離的羥基羧酸分子內(nèi)脫水縮合得到所需的大環(huán)內(nèi)酯，收益很好，類(lèi)似于通過(guò)甲硅烷酯方法所得的情況。^8b,9)在優(yōu)化反應(yīng)條件下，可使用市售TFBA代替內(nèi)酯化。尤其是，12-羥基硬脂酸環(huán)化反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，即使只有1mol%的路易斯酸條件下，得到產(chǎn)率為83%的13-元內(nèi)酯(Scheme 9)。

此外，通過(guò)使用Group 4金屬三氟甲磺酸根, Hf(OTf)₄ 作為路易斯酸，在TFBA的存在下平穩(wěn)的極性宏酯化反應(yīng)得到相應(yīng)的內(nèi)酯。另外，值得注意的是，中型環(huán)恩子也可以通過(guò)該方法得到。例如，通過(guò)采用這個(gè)方法Cephalosporolide D的8-元環(huán)內(nèi)酯部分的合成得以成功的實(shí)現(xiàn)(Scheme 10)。¹⁰⁾

6. 使用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)的酯合成¹¹⁾

上述 “取代基苯甲酸酐方法”對(duì)制備耐酸性分子非常有效，然而，這在合成多官能團(tuán)天然產(chǎn)物方面仍然有很多的結(jié)構(gòu)性限制。因此，我們更為嚴(yán)密的篩選出新型的芳香族羧酸酐，堿性條件下可以通過(guò)親核催化劑如DMAP 進(jìn)行激活(Table 3)。如Entry 1所示，反應(yīng)使用無(wú)取代苯甲酸酐得到目標(biāo)脂肪族羧酸酯，中等產(chǎn)率，化學(xué)選擇性好(A/B=100/1)。此外，當(dāng)甲氧基基團(tuán)引入到芳香環(huán)4-位置處時(shí)，化學(xué)選擇性得到改善，然而，目標(biāo)酯A 產(chǎn)率降低，因?yàn)榉磻?yīng)抑制作用(Entry 2)。 此外，如Entries 3和4所示，芳香環(huán)4-位置處通過(guò)使用具有吸電子基的取代苯甲酸酐，例如TFBA，反應(yīng)速率顯著提高，然而，反應(yīng)中也會(huì)有2–4% 產(chǎn)率的副產(chǎn)物取代基苯甲酸酯B生成。

考慮查到這樣的結(jié)果，我們?cè)诜枷悱h(huán)2-位置處對(duì)取代基效果做了進(jìn)一步的檢測(cè)，期望羰基周?chē)奈蛔栌绊懣梢愿倪M(jìn)化學(xué)選擇性。在Entries 5–7，我們嘗試通過(guò)使用2-位置或者2-和6-位置具有吸電子基團(tuán)甲基或者甲氧基的取代基苯甲酸酐合成羧酸酯。這些反應(yīng)整體上顯示出良好的選擇性，將副產(chǎn)物B產(chǎn)率降至1%或者更少。然而，由于反應(yīng)性降低，這個(gè)條件的結(jié)果對(duì)內(nèi)酯化仍然不足。兩外， Entries 8和9所示，反應(yīng)中使用2-和6-位置處都具有氯的芳香酸酐，混合酸酐生成，酯化反應(yīng)順利進(jìn)行，然而，與使用TFBA相比，化學(xué)選擇性沒(méi)有得到改善。這些結(jié)果表明方向換上有吸電子基團(tuán)對(duì)于高反應(yīng)速率非常重要，另一方面  芳香環(huán)2-位置處引入給電子集團(tuán)會(huì)出現(xiàn)高的化學(xué)選擇性。基于這些現(xiàn)象的考慮，我們?cè)O(shè)計(jì)了2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)，希望通過(guò)利用它改善反應(yīng)性和化學(xué)選擇性來(lái)足以的應(yīng)用于分子內(nèi)的反應(yīng)。當(dāng)我們使用MNBA（由2-甲基-6-苯甲酸）時(shí)，在當(dāng)前的反應(yīng)模板中，人們發(fā)現(xiàn)，所需的縮合反應(yīng)快速進(jìn)行，并且沒(méi)有副產(chǎn)物2-甲基-6-硝基苯甲酸酯的生成(Entry 10)。

我們一直在不斷的研究天然產(chǎn)物的合成，使用各種基材利用MNBA 方法極性分子內(nèi)和分子間的縮合反應(yīng)。在很多情況下，所需產(chǎn)物的合成產(chǎn)率會(huì)高于其他很多現(xiàn)有的合成方法，基質(zhì)的一般性驗(yàn)證了我們的方法。如下圖所示，利用MNBA成功的實(shí)現(xiàn)antibacterial Botcinic Acid的全合成(Scheme 11)。¹²⁾

7. 使用MNBA和其類(lèi)似物的內(nèi)酯化反應(yīng)^11b,13)

自從我們發(fā)現(xiàn)了使用MNBA的有效分子間縮合的最佳條件,我們也采用這個(gè)方法來(lái)分子內(nèi)縮合。反應(yīng)過(guò)程只需要將ω –羥基羧酸溶液室溫下通過(guò)注射泵緩慢加入MNBA和DMAP溶液中(二氯甲烷或甲苯作溶劑)。在這些反應(yīng)調(diào)價(jià)下，混合酸酐生成逐漸進(jìn)行，并得到相應(yīng)的內(nèi)酯。因此，反應(yīng)過(guò)程中MA的濃度始終很低，這種高稀釋條件下提高了單體選擇性。此外，MA激活可以在室溫下完成，代替回流條件，這是一個(gè)簡(jiǎn)單的程序，通過(guò)親核試劑阻止基料的降解 。值得注意的是我們成功的合成了2-Epibotcinolide的9-元內(nèi)酯部分，首先假定Botcinin E化合物是通過(guò)應(yīng)用MNBA方法而得(Scheme 12)。¹⁴⁾

當(dāng)MNBA方法被用于制備紅霉素A苷元時(shí)，定量的產(chǎn)率得到所需的14-元內(nèi)酯。¹⁵⁾ 根據(jù)以往的紅霉素A苷元合成的報(bào)道，知道環(huán)化效率不同源于seco acid 引入的前體保護(hù)基團(tuán)。如Scheme 13所示，seco acid的內(nèi)酯化，它具有一個(gè)適合閉環(huán)的結(jié)構(gòu)，室溫下段時(shí)間內(nèi)能夠快速的進(jìn)行生成定量的紅霉素A苷元。值得注意的是，即使是20 mol%的DMAP活化劑，也足夠用來(lái)內(nèi)酯化。具有類(lèi)似于seco acid結(jié)構(gòu)的原料的環(huán)化反應(yīng)一直以來(lái)被認(rèn)為得不到所需的內(nèi)酯，然而，使用MNBA加熱條件下的內(nèi)酯化取得了令人滿(mǎn)意的所需內(nèi)酯。

這個(gè)方法更適合用于大型內(nèi)酯的合成，例如，一個(gè)seco-acid 唄成功的轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的25-元α-氧代內(nèi)酯。這個(gè)中間酯最后脫保護(hù)得到2-hydroxytetracosanolide，昆蟲(chóng)白蟻的防御性唾液分泌(Scheme 15)。¹⁶⁾

此外，篩選出具有各種吸電子基芳香酸酐之后，人們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用2,6-二甲基-4-硝基苯甲酸酐(DMNBA)，其2-和6-位置具有甲基，并且4-位置處具有一個(gè)強(qiáng)吸電子基，可以得到相應(yīng)的羧酸酯和內(nèi)酯，產(chǎn)率很好，并且相當(dāng)于使用MNBA的量。由于使用MNBA 和DMNBA 的反應(yīng)通常情況下在溫和條件下進(jìn)行，具有多個(gè)羥基的達(dá)到區(qū)域選擇性seco-acid成功環(huán)化。如下圖所示，人造麝香化合物 (9E)-異黃葵內(nèi)酯在三個(gè)步驟中從非保護(hù)的油桐酸中成功制得，產(chǎn)率為66% (Scheme 16)。¹⁷⁾

8.具有活性?xún)?yōu)于DMAP 的吡啶N-氧催化劑DMAPO的發(fā)展

MNBA和DMAP的組合使得從羧酸和胺中合成羧酸酰胺成為可能。然而，這個(gè)方法中肽偶合的應(yīng)用不合實(shí)際，由于其外消旋作用。堿性條件下篩選合適的催化劑交替DMAP后，發(fā)現(xiàn)4-二甲基氨基吡啶N-氧化物(DMAPO)，已被用于有機(jī)磷酸酯類(lèi)化合物的合成，可以有效地應(yīng)用于肽偶合。例如，Z-Gly-Phe與Val-OMe 反應(yīng)得到相應(yīng)的肽，并沒(méi)有外消旋作用(Scheme 17)。¹⁸⁾

有這些結(jié)果人們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用芳香族羧酸酐作為縮合試劑，DMAPO是一個(gè)極好的內(nèi)酯化催化劑。如下所示為Octalactin A，一個(gè)抗腫瘤海洋內(nèi)酯的全合成， DMAPO(2–10 mol%)的催化量有效地使得8-元環(huán)部分形成，得到所需的中間體，產(chǎn)率高達(dá)90%(Scheme 18)。¹⁹⁾

MNBA/DMAPO方法也可成功的引入大型宏內(nèi)酯的形成(Scheme 19)。^13b,16,20)如下所示，通過(guò)MNBA和DMAPO的結(jié)合成功的實(shí)現(xiàn)白蟻防御性唾液分泌的合成,  得到相應(yīng)的單羥基內(nèi)酯，產(chǎn)率高，區(qū)域選擇性好。通常，seco acid,具有較少取代基長(zhǎng)，趨于穩(wěn)定的線(xiàn)性結(jié)構(gòu)防止內(nèi)酯形成。因此，通過(guò)我們的方法可以成功的獲得所需的大環(huán)內(nèi)酯，產(chǎn)率極好(77%)。另一方面，當(dāng)我們與Yamaguchi  method 作比較時(shí)，后者產(chǎn)率僅為29% (Scheme 20)。

9.使用芳香族酸酐作為縮合劑的不對(duì)稱(chēng)酯化反應(yīng)的發(fā)展^21-23)

前面的章節(jié)中，非手性親核試劑用作促進(jìn)劑。考慮到在不對(duì)稱(chēng)合成中進(jìn)一步的應(yīng)用，我們決定篩選出手性親核試劑代替DMAP。由Birman等人推廣的(+)-苯并四咪唑 [(R)-BTM]²⁴⁾ 是一個(gè)很好的不對(duì)稱(chēng)催化劑可以滿(mǎn)足我們的目的需求。通過(guò)和我們的脫水耦合方法相結(jié)合，對(duì)應(yīng)選擇性酯化可以實(shí)現(xiàn)。事實(shí)上，在4-甲氧基苯甲酸酐(PMBA)或苯甲酸酐的存在下， 外消旋二級(jí)芐醇與非手性羧酸反應(yīng)得到過(guò)量的相應(yīng)的(R)-羧酸酯和(S)-仲醇對(duì)映體(Scheme 21)。²¹⁾

1-(α-萘基)-1-乙醇和1-(β-萘基)-1-乙醇與(R)-BTM和 苯甲酸酐的動(dòng)力學(xué)拆分可以成功的完成，具有良好的s –值，分別為55和43(Scheme 22)。這里的s 值是表示兩種對(duì)映體之間反應(yīng)速率比的一個(gè)因素。通常，如果s值超過(guò)20，動(dòng)力學(xué)拆分實(shí)際上是有用的。例如，在外消旋1-(α-萘基)-1-乙醇的反應(yīng)中，(R)-酯成功獲得，產(chǎn)率為50%(90% ee)。此外，剩余的(S)-醇也可以47%產(chǎn)率回收(89% ee)。

通過(guò)這種新穎的不對(duì)稱(chēng)催化，很有可能建立一個(gè)外消旋羧酸動(dòng)力學(xué)拆分的新的方法。篩選適合這個(gè)目標(biāo)的非手性醇之后，發(fā)現(xiàn)雙(α-萘基)甲醇是一個(gè)非常好的親核試劑。事實(shí)上，PMBA或苯甲酸的催在下，當(dāng)外消旋2-芳基丙醇與雙(α-萘基)甲醇反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，不對(duì)稱(chēng)脫水反應(yīng)順利進(jìn)行，得到高產(chǎn)率高對(duì)映體的目標(biāo)產(chǎn)物 (R)-羧酸酯，以及剩余的具有中等對(duì)映選擇性的(S)-2-苯基丙酸(Scheme 23)。²²⁾

具有2-芳基丙酸部分作為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的化合物被廣泛的用作非甾體類(lèi)抗炎藥 (NSAIDs)。我們還成功的建立了一個(gè)新的合成方法，該方法提供光學(xué)活性NSAIDs和高選擇性的酯衍生物(Scheme 24)。²²⁾此外，所得雙(α-萘基)甲基酯常規(guī)條件下很容易氫化裂解，光學(xué)純度沒(méi)有任何損失。因此，所得的手性羧酸酯可以被認(rèn)為是游離羧酸的前體。

此外，我們成功的研發(fā)了(S)-β -Np-BTM, 一個(gè)新型親核催化劑，優(yōu)化了外消旋α –芳基丙酸的動(dòng)力學(xué)拆分。(S)-β-Np-BTM的使用時(shí)的外消旋萘普生有效地動(dòng)力學(xué)拆分，其中最終得到(S)-萘普生，一個(gè)高光學(xué)純度抗炎物質(zhì)(Scheme 25)。²²⁾T外消旋羧酸動(dòng)力學(xué)拆分的可能途徑如下所示(Scheme 26)：親核催化劑存在下，苯甲酸酐和外消旋羧酸堿性條件下快速進(jìn)行反式酰基化反應(yīng)得到外消旋混合酸酐(MA)，暫時(shí)形成一個(gè)關(guān)鍵的中間體。在這兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體中，混合酸酐通過(guò)(R)-BTM 優(yōu)先激活從(R)-羧酸中生成[(R)-MA]，然后，與雙(α–萘基)甲醇反應(yīng)選擇性得到相應(yīng)的(R)-羧酸酯。另一方面，由(S)-羧酸得來(lái)的混合酸酐[(S)-MA]仍舊沒(méi)有反應(yīng)。為了支持上述預(yù)測(cè)的機(jī)制，我們確定的優(yōu)選的兩個(gè)過(guò)渡態(tài)(R)-ts和(S)-ts((R)-和(S)-羧酸中衍生得來(lái))分別通過(guò)使用密度泛函理論(DFT)在B3LYP/6-31G*//B3LYP/6-31G*水平計(jì)算。這些過(guò)渡態(tài)的能量比較表明(R)-ts的能量低于(S)-ts。如Scheme 27所示，由于(S)-ts的α –位置處的甲基取代部分和BTM C-2位置處的苯基基團(tuán)之間的空間排斥，(S)-ts穩(wěn)定性降低，并且所需的(R)-羧酸選擇性獲得。因此，我們通過(guò)使用計(jì)算化學(xué)方法已經(jīng)公開(kāi)了不對(duì)稱(chēng)縮合反應(yīng)中enantio-discrimination的反應(yīng)機(jī)制和起源。

10. 結(jié)論

總之，我們簡(jiǎn)要概述了我們實(shí)驗(yàn)室中所研究的脫水縮合反應(yīng)的發(fā)展。闡明了芳香族羧酸酐(室溫下穩(wěn)定易處理的花歌舞)的功能，與足夠的催化劑結(jié)合使用可以用作高反應(yīng)性能的偶合試劑。TFBA 或BTFBA與酸性催化劑組合，或者MNBA 或DMNBA與親核催化劑結(jié)合，堿性條件下適用于羧酸酯和內(nèi)酯的合成。TFBA 和MNBA都有市售，建議您嘗試一下。另一方面，DMAPO, 這個(gè)新型的催化劑也發(fā)揮了有效地作用。DMAPO水合物形式也有市售，可以用于比如升華的脫水過(guò)程。DMAPO催化能力高于DMAP，值得注意的是，通過(guò)使用DMAPO，各種肽類(lèi)可以得到制備，并且可以沒(méi)有明顯的外消旋環(huán)化。因此，游離羧酸和醇不對(duì)稱(chēng)偶合中，PMBA或苯甲酸酐功能可以用作一個(gè)有效地脫水縮合試劑。²³⁾ 使用這些組合與不對(duì)稱(chēng)催化劑(R)-BTM或(S)-β-Np-BTM很容易的獲得各種光學(xué)活性酯，羧酸和醇。

最后，我們將不勝感激更多的研究人員使用并評(píng)估該方法，我們希望我們的研究結(jié)果將有助于有機(jī)化學(xué)合成的發(fā)展。

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23) For  the  asymmetric  esterification,  bulky  fatty-chain carboxylic  anhydrides,  such  as  pivalic  anhydride,  are also  effective  as  dehydrating  reagents.  See:  (a)  I.  Shiina, K.  Nakata,   M. Sugimoto, Y.  Onda,   T. Iizumi,     K. Ono,    Heterocycles 2009 , 77 ,    801-810.   (b)   I.    Shiina,   K. Nakata,    K.  Ono, M. Sugimoto, A. Sekiguchi, Chem. Eur. J.  2010, 16 , 167-172.

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注：本文為提供者整理翻譯的，由于知識(shí)所限，錯(cuò)誤在所難免，敬請(qǐng)?jiān)彙Ｈ缬袉?wèn)題可以查找原文。